תחת מיקרוסקופ: ממשקי API חזקים מאוד ומטענים רעילים

ד"ר וויליאם סנדרס דן במגמות בפיתוח וייצור של חומרים פרמצבטיים פעילים חזקים מאוד (HPAPIs) ובעומסי מטען רעילים עבור מצמדי תרופות נוגדנים (ADC).

כיצד השפיעה השינויים האחרונים בתעשיית התרופות על ארגוני ייצור חוזים (CMO), במיוחד ביחס ל- HPAPI?

ב -15 השנים האחרונות חל שינוי משמעותי להתמקדות בטיפול נגד סרטן. כתוצאה מכך, שיעור ה- HPAPI ו- ADC בצינורות בהתאמה של מרבית חברות התרופות גדל באופן דרמטי. עלייה זו בצינור הקליני של HPAPI ו- ADC שינתה את הדרישות מצד שותפי ייצור חוזים והגדילה את הצורך ביכולות טיפול חזקות במיוחד. התוצאה היא מחסור עולמי בכושר הייצור, זמני הובלה ארוכים יותר ליזום פרויקט ועיכובים ארוכים יותר בהתקדמות המועמדים לתרופות דרך הצינור הקליני.

ההבנה הכללית בתעשייה של הטוקסיקולוגיה של חומרים חזקים מאוד עלתה באופן אקספונלי עם התרחבות הצינור הקליני. רכישה וניתוח של קשת רחבה יותר של נתונים רעילים הביאו להקצאה מחמירה יותר של מגבלות החשיפה ויישום שיטות היגיינה תעשייתיות מחמירות שנועדו לשפר את בטיחות העובדים. השילוב בין מספר רב יותר של HPAPIs, הבנה מעמיקה יותר של רעילות ויכולת מוגבלת לטיפול בתרכובות חזקות מאוד בתעשיית ה- CMO מדגיש את גבולות ה- CMO לעמוד בציפיות ההיצע של לקוחות הפארמה שלהם.

כיצד משתנה בעקבות כך פילוסופיית פיתוח תהליכים?

כימיה תהליכית עצמה אינה משתנה עקב עוצמתן של התרכובות הנחקרות. אופטימיזציה של תגובות, הערכת פרמטרים קריטיים של תהליכים ומחקרי עמידות בתהליך רלוונטיים ללא קשר לעוצמה המורכבת. ברוב המקרים, HPAPIs ו- ADC מסחריים דורשים כמויות קטנות יחסית של API בעת הביקוש הגבוה ביותר. מציאות זו פותחת מגוון של טכניקות עיבוד הנחשבות בדרך כלל כבלתי תואמות (למשל טיהור כרומטוגרפי עמודים) לייצור מסחרי של ממשקי API מסורתיים יותר ופחות חזקים. בעוד שדרישות פיתוח כימי של HPAPI עשויות להיות דומות או אפילו פחות מגבילות מאשר ממשקי API מסורתיים, הבנה אינטימית של טכניקות ייצור של מערכות סגורות וטכנולוגיות בלימה חיונית לייצור HPAPI. תכנון מתקנים, טכנולוגיות בידוד ושיטות ייצור כלליות יכולים להיות מגבילים יותר ביחס לנהלי הטיפול בהשוואה לאלו המועסקים בייצור API טיפוסי. התחשבות זהירה בזרימת החומרים והציוד חייבת להיות חלק בלתי נפרד משלב הפיתוח ולהשתלב בתכנית הייצור. בנוסף, הערכה מתמדת של טכנולוגיות וטכניקות בלימה חדשות בשלב הפיתוח היא קריטית להצלחה.

אילו טכנולוגיות מרכזיות חשובות לייצור HPAPI?

תכנון מבודדים, תכנון מעבדה ושיטות הבלימה הם קריטיים לייצור בטוח של HPAPI. בסוף המאה ה -20, יכולות הבלימה היו מוגבלות מאוד בתעשיית ה- CMO ושופרו שיטות עבודה נפוצות באותה תקופה כדי להכיל תרכובות המבוססות על הערכות רעילות המתפתחות. האבולוציה של הטכנולוגיה והידע שיפרה את בטיחות העובדים בצורה דרמטית, אך הדבר עולה עם עלייה מקבילה בעלות תכנון, הקמה ותפעול של מתקנים. בתחילת שנות האלפיים רק חלק קטן מ- SAFC של Merck ©® תיק המורכב מ- HPAPI או מטענים רעילים. כיום, חלק משמעותי מ- SAFC של מרק ©® תיק דורש הכללת HPAPI. מגמה זו חלה באופן כללי על התעשייה, וכתוצאה מכך השקעות משמעותיות בשדרוג מתקנים הדרושים ליצרני חוזים המבקשים להתחרות בתחום HPAPI. בעוד שההתאמה לטכניקות העיבוד המסורתיות למקסום הבלימה מהוות מוקד מרכזי בייצור HPAPI, טכנולוגיות חדשות כגון ייצור זרימה רציפה (CFM) מבטיחות מאוד, בהן ניתן להשתמש במערכות סגורות לשיפור שיטות הבלימה המסורתיות. CFM אטרקטיבית מאוד לייצור HPAPI ומעניקה הבטחה אדירה ל
פיתחו קבוצות הנדסיות ופיתוח תהליכים כימיים לתכנון תהליכים עתידיים בטוחים ויעילים יותר.

אילו השלכות נוספות של רעילות רבה יותר והתמקדות מוגברת בשיטות ההיגיינה התעשייתיות חשוב להכיר?

המשמעות המשמעותית ביותר היא שפעילות יחידות HPAPI אורכת זמן רב יותר. פעולות רבות של מערכת סגורה הן מגבילות ומגדילות את הזמן הנדרש בהשוואה לפעולות היחידות ההיסטוריות. בסופו של דבר זה יכול להוביל לתהליכי ייצור יקרים יותר. בלי קשר, בטיחות העובדים דורשת תמיד התחשבות מוגברת והצדקת עלויות. לקוחות הפארמה צריכים להיות מודעים לאפשרות של זמן אספקה ​​ארוך יותר לחומר התרופות HPAPI ולעומסי ADC. בסופו של דבר, ההבטחה של טיפולים חדשים אלה, יעילות מוגברת, בטיחות ותוצאות טובות יותר של המטופלים עולה על כל הוצאה נוספת שמקורה בהבטחת ביטחונם של מי שמוטל עליהם לייצר את התרופות המבטיחות ביותר לעתיד.

ד"ר וויליאם סנדרס

וויל הוא מנהל פיתוח תהליכים במדיסון סיגמא במדיסון, WI SAFC® היה מעורב ישירות בפיתוח מגוון של HPAPIs מולקולות קטנות מסחריות ומטענים רעילים עבור ADCs. הוא כימאי אורגני סינטטי בהכשרתו ובעל תואר דוקטור מאוניברסיטת ויסקונסין. יש לו ניסיון של למעלה מ -20 שנה בכימיה רפואית ובתהליכי תהליכים, כאשר 14 השנים האחרונות בילה במיליפורסיגמה במדיסון, וי.איי וגילינגהם, בריטניה. תחומי העניין הנוכחיים שלו כוללים יישום של פלטפורמת פיתוח אוטומטית, PAT ופתרונות מקיפים לניהול נתונים בפיתוח תהליכים.